
Cuatro oleadas de ataques militares cada vez más mortíferos han dejado diezmada gran parte de la Tierra y a la población mundial. La primera ola fue un apagón generalizado en todo el planeta (Oscuridad), la segunda ola fue un terremoto que sacudió toda la Tierra, provocando tsunamis y crecidas en los lagos, arrasando muchísimas ciudades (Destrucción). La tercera ola fue una plaga provocada por la gripe aviar, pero modificada genética mente para causar mas daño, que se transmite por el aire (Infección ). La cuarta ola son los "otros", infiltrándose entre los humanos para ir eliminando al resto de supervivientes (Invasión). La quinta ola se descubre a lo largo de la película
En este escenario de miedo y desconfianza, Cassie Sullivan , una adolescente de 16 años, trata de sobrevivir y encontrar a su hermano pequeño Sam.
En el amanecer de la quinta ola, entre los últimos vestigios de la humanidad, y siendo una de las últimas supervivientes, Cassie solo se tiene a ella misma y a su hermano pequeño, Sam, al que deja con la promesa de volver. Todo lo que le queda es su osito de peluche. Cassie sabe que mantenerse a solas es la única opción para seguir con vida y encontrar a su hermano pequeño. Tanto horror ha hecho que se pierda la confianza entre humanos, porque al final, lo único que importa es la supervivencia. Pierde a su padre ya que los otros lo matan para asi acabar con la raza humana por lo que Cassie y su pequeño hermano se encuetran solos y por distintos caminos ya el pequeño se fue en uno de los camiones amarillos. De manera que tiene que lograr grandes asañas para poder sobrevivir y encontrar a su hermano como entrar a un cuartel de los otros próximo a ser destruido por Evan en un intento desesperado por salvar la vida de Cassie logran salir de cuartel y esperan lo próximo que sucederá.